IPHASE 巴馬小型豬腸微粒體助力藥物代謝研究

關(guān)鍵詞：小型豬，巴馬小型豬腸微粒體，Minipig，Minipig Intestinal Microsomes

藥物代謝主要在肝中進行，也發(fā)生在腸、腎、肺、血液和皮膚等器官，尤其是藥物的腸代謝越來越受到人們的關(guān)注。口服藥物主要經(jīng)小腸和大腸吸收進入腸毛細血管，它是藥物進入體內(nèi)的一條重要途徑，但研究發(fā)現(xiàn)許多藥物通過腸道時即被代謝，這種腸道的首過效應(yīng)往往造成進入體循環(huán)的實際藥量減少，從而導(dǎo)致藥物的生物利用度降低。由此可見藥物在腸道內(nèi)的代謝過程直接影響其生物利用度、藥效、毒性及體內(nèi)過程。因此，解析腸代謝機制并將其納入藥物研發(fā)體系，已成為優(yōu)化藥物設(shè)計、提高研發(fā)成功率的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。對于口服藥物在腸道代謝的研究，選擇合適的試驗動物并構(gòu)建接近于人類的體外試驗?zāi)Ｐ褪鞘种匾摹０婉R小型豬腸微粒體[Minipig(Bama)Intestinal Microsomes]則是藥物腸道代謝研究的重要體外模型。

腸微粒體（Intestinal Microsomes）是腸黏膜在勻漿和差速離心過程中獲得的由破碎的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自我融合形成的亞細胞結(jié)構(gòu)，包含I相代謝酶和II相代謝酶，故腸微粒體在體外藥物的代謝研究中得到了廣泛應(yīng)用。巴馬小型豬因腸道解剖結(jié)構(gòu)、組織學特征及生理功能和腸道代謝酶譜與人類高度相似，使其腸微粒體成為藥物腸道代謝評價的優(yōu)選模型。

巴馬小型豬是中國原產(chǎn)地閉鎖繁殖的優(yōu)質(zhì)品種，具有遺傳穩(wěn)定性、理想的毛色分布、體型小、多產(chǎn)性、飼養(yǎng)要求低、抗病力強等優(yōu)勢，且在生理學、解剖結(jié)構(gòu)、藥物代謝、生化指標和疾病發(fā)生機制等方面與人類相似，因此，巴馬小型豬是用于醫(yī)學研究的理想試驗動物。當前，巴馬小型豬已被廣泛應(yīng)用于包括心血管、皮膚整形、內(nèi)分泌、消化、口腔醫(yī)學、異種移植、神經(jīng)系統(tǒng)等在內(nèi)的多種疾病、學科的研究。而對于口服類藥物腸代謝評價，巴馬小型豬腸微粒體是重要的體外研究模型。巴馬小型豬的腸道解剖結(jié)構(gòu)（如小腸長度、絨毛形態(tài)等）與人類接近，腸道上皮細胞的代謝酶表達譜（如細胞色素P450、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等）與人類相似度高于嚙齒類（大鼠、小鼠）和普通家豬。此外，巴馬小型豬對多種藥物的腸道代謝途徑（如水解、氧化、結(jié)合反應(yīng)）與人類重合度高，其微粒體代謝數(shù)據(jù)比嚙齒類模型更具臨床轉(zhuǎn)化價值。再者，相比非人靈長類（如食蟹猴），巴馬小型豬繁殖周期短、飼養(yǎng)成本低，且體型小便于實驗操作；相比普通家豬，其遺傳背景更穩(wěn)定（近交系培育成熟），個體差異小，實驗重復(fù)性更高。

總之，巴馬小型豬腸微粒體憑借與人類腸道代謝的高相似性、實驗可行性及成本優(yōu)勢，已成為藥物研發(fā)中評估腸道代謝的關(guān)鍵體外模型，在提高研發(fā)效率、降低臨床轉(zhuǎn)化風險中發(fā)揮重要作用。鑒于此，IPHASE作為體外研究生物試劑引-領(lǐng)者，憑借先-進的設(shè)備、專業(yè)的技術(shù)人員和多年研發(fā)經(jīng)驗，開發(fā)出國內(nèi)-首-家巴馬小型豬腸微粒體[Minipig(Bama)Intestinal Microsomes]，用于評估藥物腸道首過代謝率及生物利用度，優(yōu)化口服制劑配方，降低因腸道代謝過強導(dǎo)致的藥物失效風險。然而，腸道中酯酶活性的貢獻在藥物代謝中也可能非常顯著。因此，如需研究CYP450酶和UGT酶的代謝，則需排除酯酶代謝對試驗結(jié)果的影響。IPHASE采用腸道洗脫和蛋白酶抑制劑相結(jié)合的方法，經(jīng)過不斷的摸索和優(yōu)化，在腸微粒體生產(chǎn)過程中盡可能的抑制了酯酶的活性，而保護了腸道亞細胞組分中大多數(shù)的CYP450酶和UGT酶的活性，從而提高代謝路徑分析的準確性。