干貨分享|眼科藥物研究的實驗動物選擇

“小眼睛，大世界"，眼是人類感官中最重要的器官，是采集信息的最重要的窗口。眼睛雖小，細分的疾病卻很多，有些眼科疾病可能會造成失明。我國是眼科疾病的高發區，常見眼疾包括屈光不正（如近視、遠視、老花眼及散光）、結膜炎、干眼癥、白內障、瞼緣炎、視網膜疾病、斜視、弱視、青光眼及葡萄膜炎等。其中，白內障是致盲的首要病因，在60歲以上的人群中發病率高達80%~90%；非致盲類疾病中屈光不正正逐漸成為社會日益關注的焦點問題，20歲以下人群近視率接近70%，且還在進一步增加。隨著國民健康意識的提升，除了“看得見"，“看的清、看的舒服"已成為剛需，越來越多的新創企業和生物公司也加入到了眼科藥的研發行列，眼科藥物開發正面臨大的機遇。但是，眼是一個十分復雜的器官，有著特殊的生理結構和屏障系統，外源藥物很難進入眼內靶組織發揮藥效，這給眼科藥物開發帶來了挑戰。

1    眼的結構

眼由眼球壁和內容物構成。眼球壁由三層組織構成，外層為纖維膜（包括眼前部透明的角膜、后部白色的鞏膜及中間起連接作用的角膜緣），中層為葡萄膜（由虹膜、睫狀體和脈絡膜組成），內層為視網膜。眼內容物包括房水、晶狀體和玻璃體，與角膜了一起構成眼的屈光系統。其中晶狀體是眼內重要的透明實體組織，它位于虹膜后、玻璃體前，被晶狀體懸韌帶固定于睫狀體之前。晶狀體之前的眼結構稱為眼前段，約占眼球的1/3，由角膜、結膜、虹膜、睫狀體、晶狀體和房水組成；晶狀體之后的眼結構為眼后段，約占眼的2/3，由鞏膜、脈絡膜、視網膜及充滿玻璃體液的玻璃體組成。

圖1 眼的解剖結構（來源：擺度圖片）

眼還具有特殊的屏障系統，可選擇性的控制內、外源性物質的通透性，具有維持眼內環境平衡的作用。眼屏障系統分為靜態屏障和動態屏障。靜態屏障包括：角膜屏障、血-房水屏障（BAB）、血-視網膜屏障（BRB），一般將BAB和BRB統稱為血-眼屏障。動態屏障包括結膜和脈絡膜的血液/淋巴液循環，淚液、房水的引流和周轉等，這是局部外用藥物眼內生物利用度低的重要原因之一。此外，眼組織毛細血管內皮細胞表達的外排轉運體，如P-糖蛋白、多耐藥蛋白、乳腺癌耐藥蛋白等，對藥物吸收也是一種重要屏障。

2    試驗動物選擇

新藥開發過程中一般都要開展人體藥代動力學研究，但對于眼科藥物，連續從人體眼組織采集樣品進行生物分析，既不符合倫理也不可行，常采用動物眼組織分布研究來外推或替代人眼藥代動力學研究。兔、猴和人具有相似的眼解剖結構，是眼藥代動力學研究最常采用的動物。由于兔易獲得、成本低，小分子藥物常采用兔開展藥代動力學研究；大分子藥物受免疫原性及嚴重炎癥反應影響，常采用猴開展藥代動力學研究。

由于動物和人存在種屬差異，任何動物模型都不可能*模擬藥物在人體內的作用，建議采用多種模型組合驗證藥物的療效。眼部用藥藥效學試驗關鍵是選擇合適的動物模型和藥效學指標，證明藥物在靶組織中達到有效的治療濃度。動物模型應關注與人體的相關性和局限性，包括：（1）動物眼部解剖和生理結構與人的相似性和差異性；（2）與人疾病的病理生理學的相似性和差異性，包括發病機制、疾病進程和臨床表現等方面；（3）藥物與人和動物靶點結合和占位的差異；（4）藥物在動物和人體藥代動力學方面的差異，如蛋白結合率、黑色素結合率差異等。選擇的藥效學指標應能夠較好的測定及預測藥物的療效，盡量涵蓋一些臨床試驗不能監測的指標，如病理學指標等。

表1 眼科給藥選擇實驗動物的優缺點比較

來源：孫云霞, 李和平, 廖琴. 眼部給藥的非臨床安全性評價實踐與挑戰[J]. 中南藥學, 2018, 16(10):6.

3    IPHASE產品

IPHASE根據眼科藥物研發的需求，篩選出了符合試驗要求的各種空白基質，為試驗的順利進行提供了保障。

l  種類齊全，有完善的供應商體系，可覆蓋各種動物種屬

l  有實驗動物中心，具備大小動物實驗動物使用許可證，SPF級屏障環境及普通環境

l  有經驗豐富的實驗動物專家，可定制化采集客戶所需空白基質

l  完善的質量控制系統，產品質量穩定，產量充足，溯源性好

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匯智和源，致力于為創新藥研發企業及生命科學研究機構提供高品質的生物試劑，IPHASE為公司核心品牌，品牌宗旨“Innovative Reagents For Innovative Research"。